原肠胚人类胚胎的3D重建

为了精准地描述不同发育时期人类胚胎特征，上世纪早期来自美国卡耐基研究所的科学家们将人类胚胎发育的前八周划分为23个卡内基分期，即Carnegie stage（CS1-CS23）。原肠运动主要发生于CS7-CS8阶段。2024年4月23日，中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院的于乐谦研究员、郭靖涛研究员、中国农业大学魏育蕾教授、及中国科学院动物研究所王晓琰博士共通讯在Cell期刊发表题为“3D Reconstruction of a Gastrulating Human Embryo”的研究文章，报道他们基于一枚珍贵的CS8时期完整人类胚胎，利用连续横断面（transverse plane）高分辨空间转录组切片，结合机器学习算法进行三维对齐，构建了完整胚胎中不同细胞类型与基因表达的三维空间分布点云图，进而数字3D重构了首个完整人类原肠胚模型。

人的生命始于精子与卵子融合形成受精卵，受精卵经历卵裂形成囊胚，囊胚在6-7天时种植到母体子宫进一步发育。第14天开始，胚胎经历原肠运动，胚胎后部细胞发生大规模定向迁移，并形成原条（Primitive Streak）。通过人类原肠胚的3D重构，可以让我们精确地看到每一种细胞在胚胎中的相对分布位置。将空间位置信息与细胞类群信息、基因表达信息相结合，让我们能够更加精确地定义不同的细胞类型，并且分析其与周围细胞的作用关系。以中胚层细胞的形成为例，目前中胚层的迁移过程尚不清楚。在本工作中，借助3D重构胚胎，依据空间位置和特征基因进行分析，研究者发现在原条位置上，各类中胚层亚群，包括轴向中胚层（Axial Mesoderm）、近轴中胚层（Paraxial Mesoderm）、中间中胚层（Intermediate Mesoderm）、侧板中胚层（Lateral Plate Mesoderm）、以及胚外中胚层前体细胞（Extraembryonic Mesoderm progenitor）等，沿着头端自尾端（A-P轴）的方向顺序排列。这表明中胚层很有可能在尚未迁出原条时就已经发生了细胞命运决定，并依据决定好的命运迁移到相应位置上。该工作填补了原肠胚阶段人类胚胎各细胞谱系发育知识空白。

更重要的是，3D重构的空间位置信息使得研究者们可以去探索原肠运动过程中另外一个重要的事件，即体轴形成。哺乳动物的躯体有三条体轴：头-尾轴（A-P），背-腹轴（D-V），以及左-右轴（L-R），各种组织器官沿其依序排列。我们已知在脊椎动物胚胎发育过程中，主要依赖于一类被称为组织中心（Organizer）的细胞作用，令躯体三条体轴逐渐建立。本研究中关注了七条发育过程中的重要细胞信号通路（FGF/WNT/TGF-β/SHH/NODAL/BMP/RA pathway），并整合空间分布信息，分析了在轴向建立的过程中信号配受体等的表达情况，发现在该时期人类胚胎尾部很可能存在一个和中部脊索类似的组织中心，为窥探人类极早期胚胎发育打开了一扇全新的大门。鉴于3D模型以论文图片形式展示的挑战，为了便于更多读者理解和使用研究结果，论文作者们还同时建立并发布了可互动共享网站：cs8.3dembryo.com

图1：中胚层谱系在CS8胚胎中的发生

图2：A-P轴上各通路的信号变化和可能信号源的表征

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.041